Cientistas dão importante passo em direção a cura da hemofilia
Redação do DIARIODEPERNAMBUCO.COM.BR
28/06/2011 | 14h55 | Ciência
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28/06/2011 | 14h55 | Ciência
Considerada a maior aposta para o tratamento de centenas de doenças causadas por erros no DNA, a terapia gênica deu um salto com a publicação de um artigo na edição on-line da revista especializada Nature. Pela primeira vez, cientistas conseguiram curar a hemofilia em animais vivos com uma nova técnica, chamada genome editing, ou "edição do genoma". A metodologia já havia sido aplicada em células, mas apenas aquelas cultivadas in vitro.
"A edição do genoma é um avanço em relação às estratégias de reposição genética de uma mutação, porque ela consegue restabelecer a função normal de um gene in loco, reduzindo os riscos associados à injeção aleatória de substâncias em todo o genoma", explica ao Correio a hematologista e especialista em terapia gênica Katherine A. High, principal autora do artigo e médica do Hospital Infantil da Filadélfia. "Outra questão importante é que terapias com um gene específico como alvo têm sido limitadas, historicamente, a células-tronco embrionárias. Dessa vez, conseguimos usar a técnica em ratos vivos."
A hemofilia é uma alteração genética no cromossomo X, caracterizada por um defeito na coagulação. A pessoa com a doença não possui em quantidade suficiente uma proteína que ajuda na coagulação do sangue, e o resultado disso são sangramentos constantes e involuntários, que podem evoluir para hemorragias e até mesmo incapacitar fisicamente. Descrita pela primeira vez em 1828, a doença atinge 11,8 mil brasileiros, sendo cerca de 500 deles no Distrito Federal.
Para consertar o defeito genético, a equipe de High, com cientistas da Sangamo BioSciences Inc., utilizaram enzimas desenhadas por bioengenheiros, chamadas "dedos de zinco nucleases", do inglês zinc finger nucleases (ZFNs). As fitas de DNA são formadas por proteínas identificadas por letras, e o trabalho dos ZFNs assemelha-se ao de um corretor de texto de computador: colocar essas letras na ordem correta para que as sequências alteradas passem a funcionar normalmente. Os ZFNs são pequenas proteínas estabilizadas por íons de zinco e estão associados a diversas tarefas celulares. Entre elas, a de reparo do DNA.
O trabalho dos bioengenheiros foi desenhar ZFNs que se ligassem a um gene específico, o fator 9, cuja mutação leva à hemofilia B. As duas formas principais da doença, que atingem quase exclusivamente o gênero masculino, são as hemofilias A e B, causadas, respectivamente, por defeitos no fatores 8 e 9. Os pacientes são recebem infusões frequentes de proteínas coagulantes, um procedimento caro e que, eventualmente, estimulam o organismo a produzir anticorpos que combatem os benefícios do tratamento.
Vírus transportadores
No estudo de High, os pesquisadores utilizaram ratos modificados geneticamente, que não tinham níveis detectáveis de fator 9 no organismo. Dessa forma, os cientistas fizeram com que os animais desenvolvessem a hemofilia B. A cientista e seus colegas, então, desenharam dois vetores, os vírus que levam os genes sadios para o DNA, para transportar as proteínas até as partes doentes do genoma.
"A edição do genoma é um avanço em relação às estratégias de reposição genética de uma mutação, porque ela consegue restabelecer a função normal de um gene in loco, reduzindo os riscos associados à injeção aleatória de substâncias em todo o genoma", explica ao Correio a hematologista e especialista em terapia gênica Katherine A. High, principal autora do artigo e médica do Hospital Infantil da Filadélfia. "Outra questão importante é que terapias com um gene específico como alvo têm sido limitadas, historicamente, a células-tronco embrionárias. Dessa vez, conseguimos usar a técnica em ratos vivos."
A hemofilia é uma alteração genética no cromossomo X, caracterizada por um defeito na coagulação. A pessoa com a doença não possui em quantidade suficiente uma proteína que ajuda na coagulação do sangue, e o resultado disso são sangramentos constantes e involuntários, que podem evoluir para hemorragias e até mesmo incapacitar fisicamente. Descrita pela primeira vez em 1828, a doença atinge 11,8 mil brasileiros, sendo cerca de 500 deles no Distrito Federal.
Para consertar o defeito genético, a equipe de High, com cientistas da Sangamo BioSciences Inc., utilizaram enzimas desenhadas por bioengenheiros, chamadas "dedos de zinco nucleases", do inglês zinc finger nucleases (ZFNs). As fitas de DNA são formadas por proteínas identificadas por letras, e o trabalho dos ZFNs assemelha-se ao de um corretor de texto de computador: colocar essas letras na ordem correta para que as sequências alteradas passem a funcionar normalmente. Os ZFNs são pequenas proteínas estabilizadas por íons de zinco e estão associados a diversas tarefas celulares. Entre elas, a de reparo do DNA.
O trabalho dos bioengenheiros foi desenhar ZFNs que se ligassem a um gene específico, o fator 9, cuja mutação leva à hemofilia B. As duas formas principais da doença, que atingem quase exclusivamente o gênero masculino, são as hemofilias A e B, causadas, respectivamente, por defeitos no fatores 8 e 9. Os pacientes são recebem infusões frequentes de proteínas coagulantes, um procedimento caro e que, eventualmente, estimulam o organismo a produzir anticorpos que combatem os benefícios do tratamento.
Vírus transportadores
No estudo de High, os pesquisadores utilizaram ratos modificados geneticamente, que não tinham níveis detectáveis de fator 9 no organismo. Dessa forma, os cientistas fizeram com que os animais desenvolvessem a hemofilia B. A cientista e seus colegas, então, desenharam dois vetores, os vírus que levam os genes sadios para o DNA, para transportar as proteínas até as partes doentes do genoma.
O geneticista Luk Vandenberghe, pesquisador sênior do Programa de Terapia Gênica do Centro de Oftalmologia Molecular F.M Kirby, que não participou do estudo, conta que primeiramente é preciso selecionar os vírus que têm maior probabilidade de transportar o gene com eficiência. Em seguida, os bioengenheiros o modelam geneticamente de forma a eliminar qualquer característica que possa deixá-los perigosos. "O que antes era um vírus torna-se o que chamamos de vetor", disse ao Correio.
Dois vírus foram usados para fazer o transporte. Um deles levava ZFNs para editar as letras embaralhadas do genoma, enquanto o outro enviava ao organismo um gene fator 9 sadio. Como diferentes mutações em um mesmo gene podem causar a hemofilia, as proteínas de edição trabalharam bastante: tiveram de repor sete sequências erradas, cobrindo 95% das mutações que levam ao desenvolvimento da hemofilia B. Injetados no organismo dos ratos, os vetores viajaram até o fígado, órgão onde os fatores coagulantes do sangue são produzidos. Os animais que receberam a terapia de edição do genoma começaram a produzir naturalmente o fator 9, como se fossem sadios. Já os do grupo de controle, que receberam apenas a versão normal do gene, não tiveram melhoras significativas.
Passados oito meses do estudo, os ratos tratados com o "corretor ortográfico" do DNA continuavam bem, sem efeitos colaterais no fígado. Isso significa, de acordo com High, que o tratamento é bem tolerado pelo organismo. Ela diz que o objetivo do grupo é fazer novos estudos até que a terapia seja aplicada de forma efetiva e segura em humanos com hemofilia e outras doenças genéticas provocadas por mutações em um único gene. A geneticista avisa, porém, que esse é um processo lento, que pode levar anos para se tornar realidade. Para a cientista, é aí que reside o futuro da terapia gênica.
Dois vírus foram usados para fazer o transporte. Um deles levava ZFNs para editar as letras embaralhadas do genoma, enquanto o outro enviava ao organismo um gene fator 9 sadio. Como diferentes mutações em um mesmo gene podem causar a hemofilia, as proteínas de edição trabalharam bastante: tiveram de repor sete sequências erradas, cobrindo 95% das mutações que levam ao desenvolvimento da hemofilia B. Injetados no organismo dos ratos, os vetores viajaram até o fígado, órgão onde os fatores coagulantes do sangue são produzidos. Os animais que receberam a terapia de edição do genoma começaram a produzir naturalmente o fator 9, como se fossem sadios. Já os do grupo de controle, que receberam apenas a versão normal do gene, não tiveram melhoras significativas.
Passados oito meses do estudo, os ratos tratados com o "corretor ortográfico" do DNA continuavam bem, sem efeitos colaterais no fígado. Isso significa, de acordo com High, que o tratamento é bem tolerado pelo organismo. Ela diz que o objetivo do grupo é fazer novos estudos até que a terapia seja aplicada de forma efetiva e segura em humanos com hemofilia e outras doenças genéticas provocadas por mutações em um único gene. A geneticista avisa, porém, que esse é um processo lento, que pode levar anos para se tornar realidade. Para a cientista, é aí que reside o futuro da terapia gênica.
Do Correio Braziliens
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